인류학자 케일은 다큐멘터리 영화 연출팀과 함께 신비의 부족으로 알려진 아마존의 쉬리샤마 족을 찾아 나선다. 케일의 연인이자 다큐필림 연출가인 테리와 촬영기사 대니, 음향기사 게리그리고 리포터인 웨스트리지도 같은 배에 동승하고 있다. 안개(Mist) 부족으로 통하는 쉬리샤마족은 아나콘다라는 거대한 뱀을 위협적인 존재이자 신의 파수꾼으로 신봉하는 부족이다. 이들을 찾아 아마존으로 항해하던 케일 일행은 폭우가 쏟아지던날 밤 난파 된 보트에서 구조를 요청하는 샤론을 만나게 된다. 아마존 오지의 지리는 물론 쉬리샤마 부족에 대하여 잘 알고 있는 샤론은 자신을 살려준 대가로 이들의 가이드를 자청한다. 이때부터 이들에겐 의문의 사고가 발생하기 시작한다. 케일이 잠수 도중 장수말벌을 삼켜 질식사 할 뻔하다가 샤론의 응급조치로 구사일생으로 살아나고 선장이었던 마테오는 종적도 없이 사라져 버린다. 과연 샤론의 정체는 무엇일까?